Rái cá lớn có khá nhiều tên gọi khác. Chúng còn có một số tên khác đôi khi được sử dụng như sói sông (river wolf) và chó nước (water dog). Tên cuối cùng có thể xuất hiện thường xuyên hơn trong các báo cáo của những người thám hiểm vào thế kỷ 19-đầu thế kỷ 20.[4] Cả ba tên này đều được sử dụng trong tiếng Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, với sự khác nhau giữa các vùng. Trong tiếng Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, "rái cá lớn" được viết lần lượt là Nutria Gigante và Lontra Gigante; ngoài ra, một tên thứ tư, Ariraí hay Ariranha cũng được dùng tại Nam Mỹ. Đối với người Achuar, chúng được gọi là Wankanim, và với người Sanumá là Hadami.[5][6] Tên của chi, Pteronura, bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp cổ pteron (πτερον: cánh) và ura (ουρά: đuôi),[7] ám chỉ tới chiếc đuôi với hình dáng dạng cánh đặc trưng của loài này.[8]